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              一種鹽酸特比萘芬Z型異構體的制備方法.pdf

              摘要
              申請專利號:

              CN201510076153.9

              申請日:

              2015.02.12

              公開號:

              CN104725240A

              公開日:

              2015.06.24

              當前法律狀態:

              授權

              有效性:

              有權

              法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):C07C 211/30申請日:20150212|||公開
              IPC分類號: C07C211/30; C07C209/88 主分類號: C07C211/30
              申請人: 吉林修正藥業新藥開發有限公司
              發明人: 閻君; 林子琦; 白冰; 王化錄; 曹翠
              地址: 130103吉林省長春市高新區順達路1369號
              優先權:
              專利代理機構: 吉林省長春市新時代專利商標代理有限公司22204 代理人: 孫國振
              PDF完整版下載: PDF下載
              法律狀態
              申請(專利)號:

              CN201510076153.9

              授權公告號:

              104725240B||||||

              法律狀態公告日:

              2017.05.24|||2015.07.22|||2015.06.24

              法律狀態類型:

              授權|||實質審查的生效|||公開

              摘要

              一種鹽酸特比萘芬Z型異構體的制備方法,作為丙烯胺類藥物鹽酸特比萘芬雜質分析的高純度的異構體雜質化合物。制備步驟包括:Ⅰ、將特比萘芬EZ混合物加入異丙醇加熱至40-86℃溶解,并保溫0.5~4小時,緩慢降溫至10~20℃保溫1~3小時,再降溫至-10~0℃保溫1~5小時,過濾,濾液減壓濃縮得油狀物。2、向步驟1得到的油狀物中加入4-氯苯基叔丁基醚,升溫至100~150℃,保溫1~5小時,再降溫至0~40攝氏度,保溫1~10小時,過濾得類白色化合物。本發明的積極效果是得到了純度較高的鹽酸特比萘芬異構體。作為已知雜質用于鹽酸特比萘芬的質量分析中,明確樣品中雜質位置,考察雜質與樣品間分離度,使分析方法更加準確。制備條件溫和,合成步驟簡單,產品質量穩定。

              權利要求書

              權利要求書
              1.  一種鹽酸特比萘芬Z型異構體的制備方法,包括以下步驟:
              (1)將特比萘芬EZ混合物加入異丙醇加熱至40-86℃溶解,并保溫0.5~4小時,緩慢降溫至10~20℃保溫1~3小時,再降溫至-10~0℃保溫1~5小時,過濾,濾液減壓濃縮得油狀物,
              其中,異丙醇的加入量分別為特比萘芬EZ混合物質量體積比的2~15;
              (2)向步驟1得到的油狀物中加入4-氯苯基叔丁基醚,升溫至100~150℃,保溫1~5小時,再降溫至0~40攝氏度,保溫1~10小時,過濾得類白色化合物形態的鹽酸特比萘芬Z型異構體,
              其中,4-氯苯基叔丁基醚的加入量分別為特比萘芬EZ混合物質量體積比的1~9。

              說明書

              說明書一種鹽酸特比萘芬Z型異構體的制備方法
              技術領域:
              本發明屬于醫藥領域,具體涉及廣譜抗真菌活性的丙烯胺類藥物鹽酸特比萘芬異構體雜質,(Z)-N-(6,6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺的制備方法。
              背景技術:
              鹽酸特比萘芬是一種具有廣譜抗真菌活性的丙烯胺類藥物。本品能特異地干擾真菌麥角固醇的早期生物合成,高選擇性地抑制真菌的角鯊烯環氧化酶,使真菌細胞膜形成過程中角鯊烯環氧化反應受阻,從而達到殺滅或抑制真菌的作用。
              目前主要給藥途徑仍為口服制劑,因此對藥品純度控制凸顯至關重要。鹽酸特比萘芬其結構為E構型,其Z構型異構體生物活性低,但在生產過程中兩種構型物質一直同時存在。高純度的Z型異構體有助于對終產品質量的分析和控制
              鹽酸特比萘芬Z型異構體雜質,即(Z)-N-(6,6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺,其結構式為:

              關于鹽酸特比萘芬制備的專利文獻比較多,都詳細地描述了鹽酸特比萘芬的制備工藝,但沒有記載關于雜質的分析、檢測,以實現對藥品質量的控制。
              發明內容
              本發明的目的在于提供一種(Z)-N-(6,6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺的合成方法,通過該方法獲得作為廣譜抗真菌活性的丙烯胺類藥物鹽酸特比萘芬雜質分析的高純度的異構體雜質化合物。
              本發明的合成方法包括以下步驟:
              Ⅰ、將特比萘芬EZ混合物加入異丙醇加熱至40-86℃溶解,并保溫0.5~4小時,緩慢降溫至10~20℃保溫1~3小時,再降溫至-10~0℃保溫1~5小時,過濾,濾液減壓濃縮得油狀物。
              其中,異丙醇的加入量分別為特比萘芬EZ混合物質量體積比的2~15
              2、向步驟1得到的油狀物中加入4-氯苯基叔丁基醚,升溫至100~150℃,保溫1~5小時,再降溫至0~40攝氏度,保溫1~10小時,過濾得類白色化合物
              其中,4-氯苯基叔丁基醚的加入量分別為特比萘芬EZ混合物質量體積比的1~9。
              對步驟2所得類白色化合物采用核磁共振對結構進行分析后確認為高純度鹽酸特比萘芬異構體(Z)-N-(6,6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺。采用高效液相色譜儀進行純度測定后,其純度大于99.0%。1H-NMH(CHCl3)
              本發明的積極效果是得到了純度較高的鹽酸特比萘芬異構體。將其作為已知雜質用于鹽酸特比萘芬的質量分析中,明確樣品中雜質位置,考察雜質與樣品間分離度,使分析方法更加準確。制備條件溫和,合成步驟簡單,產品質量穩定,實驗操作簡單,制備樣品純度較高。
              附圖說明:
              圖1為液相色譜儀測得鹽酸特比萘芬定位樣品圖。
              圖2為液相色譜儀測得鹽酸特比萘芬和特比萘芬異構體定位樣品圖。
              圖3為液相色譜儀測得鹽酸特比萘芬異構體樣品圖
              具體實施方式:
              稱取特比萘芬EZ混合物50.0g置500ml三頸瓶中,向其中加入異丙醇200ml,升溫至70℃,保溫2小時。緩慢降溫至20攝氏度保溫2小時,再降溫至0℃,保溫2小時。過濾,濾液減壓濃縮得油狀物。
              將10g油狀物置于100ml三頸瓶中,加入4-氯苯基叔丁基醚50ml,升溫至120℃,保溫1小時。再降溫至10℃,保溫3小時,過濾得類白色化合物,鹽酸特比萘芬Z型異構體。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.25(s,9H),2.27(d,2H),3.03(d,2H),4.06(d,2H),5.62(t,1H),6.21(t,1H),7.10(m,1H),7.19(m,1H),7.29(m,1H),7.31(m,1H),7.51(m,1H),7.64(m,1H),7.77(m,1H)
              用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(150mm×3.0mm,5μm,或效能相當的色譜柱);以三乙胺緩沖液(0.2%三乙胺溶液,用冰醋酸調節pH值至7.5)-甲醇-乙腈(30:42:28)為流動相A,以三乙胺緩沖液-甲醇-乙腈(5:57:38)為流動相B,按下表進行線性梯度洗脫;流速為每分鐘0.8ml;檢測波長為280nm

              測得其純度大于99.0%。

              關 鍵 詞:
              一種 鹽酸 型異構體 制備 方法
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